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A differenza dei primi tre giochi del franchise, Saints Row 4 non è incentrato sul protagonista che sconfigge tre bande rivali per conquistare una città. I Saints sono diventati un nome familiare e il loro leader è diventato il presidente degli Stati Uniti. Gli antagonisti di Saints Row 4 sono una razza aliena invasore nota come Zin. La maggior parte del gioco si svolge all'interno di una simulazione computerizzata della città di Steelport controllata dagli Zin, dove il protagonista cerca di liberare se stesso e i suoi compagni.